Eteplirsen (AVI-4658)

Eteplirsen (AVI-4658) aumenta la producción de distrofina en la DMDLos resultados completos de un ensayo del Reino Unido de un salto de exón de drogas en los niños con las drogas muestran DMD es segura, aumenta la producción de distrofina
Resultados completos y el fomento de una fase muy 1b-2 ensayo de eteplirsen (AVI-4658), un fármaco de omisión de exón en desarrollo para tratar una parte de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) de la población, muestran que el compuesto es seguro y bien tolerado, y que puede aumentar significativamente la producción de la proteína distrofina es necesario en los receptores sin provocar una respuesta inmune no deseada.
Los investigadores dicen que los resultados muestran eteplirsen tiene el potencial para frenar el curso progresivo de la DMD y ahora hay que investigar más en los ensayos clínicos que demuestren la eficacia funcional. Un nuevo juicio ya está abierto en el Hospital Nacional Infantil de Columbus, Ohio, que se emplean dosis más altas y un tratamiento de mayor duración que el ensayo del Reino Unido lo hizo.
Los alentadores resultados preliminares para el juicio esta semana 12 más un adicional de 12 semanas de observación se dieron a conocer en abril de 2011 en una Academia Americana de Neurología reunión (ver La omisión de exón drogas AVI-4658 [eteplirsen] resultados en la producción de distrofina en la distrofia Duchenne MD juicio, Quest Noticias , 20 de abril de 2011). Sin embargo, la limitada información disponible en ese momento.
El compuesto experimental está siendo desarrollado por AVI BioPharma, una compañía de biotecnología en Seattle, Washington La compañía anunció los resultados de 25 de julio 2011, junto con la publicación de los hallazgos en la revista médica británica The Lancet. El estudio fue financiado por AVI BioPharma y el Reino Unido Consejo de Investigación Médica. Sebahattin Cirak y sus colegas escribieron el artículo científico, en el que Francesco Muntoni fue el autor correspondiente. Cirak Muntoni y están ubicados en el University College London Institute of Child Health.
Eteplirsen objetivos exón 51 del gen de la distrofinaEteplirsen es un oligonucleótido diseñado para mantener una sección del gen de la distrofina llamado exón 51 se incluya en las últimas instrucciones genéticas que las células utilizan para hacer la proteína muscular distrofina. El medicamento se administra por vía intravenosa.
DMD implica una ausencia completa o casi completa de la proteína distrofina funcional en el músculo esquelético y cardíaco, como resultado de cualquiera de un gran número de mutaciones en el gen de la distrofina. El objetivo de la omisión de exón es para inducir la producción de un reducido, la proteína distrofina funcional en parte de las actuales instrucciones genéticas del paciente.
Los desarrolladores de la omisión de exón esperanza de que una droga exón éxito saltar convertirá un curso de la enfermedad de DMD a un curso de la enfermedad más parecido al de la distrofia muscular de Becker (BMD) o tal vez incluso mejor que el curso de la DMO normal. Las personas con BMD que funciona parcialmente, moléculas cortas proteína distrofina, lo que les permite caminar más y funcionan mejor que las personas con DMD.
Estudio diseñado para probar la seguridad, la eficacia bioquímicaDiecinueve niños 6-13 años con DMD y una mutación susceptible de tratamiento por la omisión del exón 51 recibieron por vía intravenosa eteplirsen una vez por semana durante 12 semanas. Hay seis grupos de dosificación, cada grupo que recibió una dosis mayor que la anterior.
El objetivo principal de esta fase 1b-2 ensayo, realizado en Londres y Newcastle Upon Tyne, Reino Unido, fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los niveles de dosis diferentes de eteplirsen.
Efectos secundarios fueron evaluar cómo el cuerpo metaboliza y distribuye la droga, así como la capacidad eteplirsen para inducir la omisión del exón 51 y para restaurar la producción de distrofina. (Para una descripción completa de la prueba, consulte estudio dosis-de AVI-4658 o escriba NCT00844597 en el cuadro de búsqueda en www.clinicaltrials.gov).
Los participantes se sometieron a una biopsia de músculo antes de empezar el tratamiento y después de 12 infusiones semanales de eteplirsen.
La producción de distrofina se correlacionó con la dosis más o menosEteplirsen fue segura y bien tolerada, sin relacionados con las drogas eventos adversos graves que ocurren.
El tratamiento causa del exón 51 en todos los grupos de dosificación. Producción de la proteína distrofina nueva y significativa se observó en siete participantes (en grupos de 3, 5 y 6). En general (aunque no es cierto en todos los casos), la cantidad de distrofina que producen los participantes del ensayo se correlacionó con la dosis de eteplirsen, con dosis más altas que corresponden a la producción de distrofina superior.
Los tres grandes de respuesta al tratamiento fueron de los grupos 3, 5 y 6. Una persona del grupo 3 tuvieron una muestra de biopsia de pretratamiento de un 1 por ciento de la distrofina producción de fibras y un tratamiento posterior a la biopsia de 21 por ciento de la producción de distrofina fibras.
En el grupo 5, la biopsia de una persona antes del tratamiento mostraron fibras de un 1 por ciento positivas de distrofina, mientras que su post-tratamiento de las muestras mostraron un 15 por ciento.
La alta respuesta de un grupo de 6 tuvieron una biopsia antes del tratamiento con un 3 por ciento positivas de distrofina fibras y una biopsia post-tratamiento con el 55 por ciento positivas de distrofina fibras.
Los participantes con altos niveles de distrofina también han aumentado los niveles de proteínas que normalmente se asocian con la distrofina en la membrana de las fibras musculares, lo que los investigadores interpretarse en el sentido de que la proteína distrofina funcional.
Sistema inmune tolera nueva proteína distrofinaEn los dos grupos de dosis alta, el análisis de las muestras de biopsia mostró una reducción del número de potencialmente peligrosos las células T del sistema inmunológico después del tratamiento en comparación con antes del tratamiento. No hay anticuerpos (proteínas del sistema inmune) para nueva producción de distrofina se detectaron en ninguno de los destinatarios eteplirsen.
Expertos en la materia han estado preocupados de que cualquier tratamiento que aumenta los niveles de la proteína distrofina funcional que podría desencadenar una respuesta inmune adversa en los receptores que no han producido la distrofina funcional. Hasta ahora, sin embargo, eteplirsen a las dosis utilizadas en este estudio no se han traducido en el rechazo de la distrofina por el sistema inmune.
Ya juicio necesarios para mostrar los cambios funcionalesPruebas de función muscular no mostró ningún cambio relacionado con la dosis, y la mayoría de los participantes permanecieron funcionalmente estables durante el período de estudio. Cuatro perdido la capacidad para caminar durante el período de seguimiento, que se esperaba, dicen los investigadores.

 Un ensayo clínico es una prueba, en los seres humanos, de un tratamiento experimental. Aunque es posible que beneficio puede derivarse de la participación en un ensayo clínico, también es posible que no se benefician, o incluso daño, puede ocurrir. MDA no tiene capacidad de influir en que es elegido para participar en un ensayo clínico. Para obtener más información, consulte Descripción de los ensayos clínicos y ser co-aventurero, que se trata de ensayos clínicos en enfermedad neuromuscular. Para ver una base de datos continuamente actualizada de ensayos clínicos, visite www.clinicaltrials.gov.

Los investigadores señalan que un período de tratamiento ya en el nivel de la dosis utilizada en el grupo de 5 o más probablemente resultaría en "la expresión de distrofina suficiente para tener un efecto positivo en la prevención de la degeneración muscular en la distrofia muscular de Duchenne".
También dicen eteplirsen "tiene el potencial para mejorar la historia natural de la progresiva distrofia muscular de Duchenne y ahora tiene que ser investigado en ensayos clínicos de eficacia."
Eteplirsen juicio en curso en Columbus, OhioAVI BioPharma está patrocinando un estudio de fase 2 de eteplirsen en los Estados Unidos en aproximadamente 12 niños con DMD que potencialmente se pueden beneficiar de la omisión del exón 51 del gen de la distrofina. Este ensayo, que se retrasó temporalmente en junio de 2011, ya está en marcha.
El juicio se lleva a cabo en el Hospital Nacional Infantil de Columbus, Ohio, y está siendo supervisado por el neurólogo Jerry Mendell, quien co-dirige la clínica de la MDA en esa institución.
Los participantes deben ser 7-13 años de edad y cumplir todos los criterios de estudio de varios, incluyendo el tener una de las siguientes mutaciones en el gen de la distrofina: las deleciones de los exones 45-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52 o 52-63.
Para más detalles, véase el estudio de la eficacia de AVI-4658 para inducir Epression distrofina en pacientes seleccionados con distrofia muscular de Duchenne, o buscar NCT01396239 en www.clinicaltrials.gov.
Póngase en contacto con Ana María Gómez, coordinador del estudio, en AnaMaria.Gomez @ nationwidechildrens.org, para más información sobre la participación en esta prueba.
Lea más acerca de los resultados del ensayo eteplirsen
• La omisión de exón y la restauración de distrofina en pacientes con distrofia muscular de Duchenne se presenta un resumen del artículo científico.• The Lancet publica los datos de ensayos clínicos que demuestran la expresión estadísticamente significativa y dependiente de la dosis de la distrofina es el AVI BioPharma comunicado de prensa.