Deflazacort, fármaco glucocorticoide, ha demostrado mejorar la fuerza muscular en los niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD) en un ensayo clínico realizado por Marathon Pharmaceuticals. Los resultados del ensayo se reportaron en la presentación, “Efecto de deflazacort y de la prednisona versus placebo, en la fuerza muscular en niños con distrofia muscular de Duchenne, que han perdido la deambulación: resultados del programa de ensayos clínicos deflazacort,” en la reciente Conferencia Clínica MDA 2016 celebrada en Arlington, Virginia.
La DMD es un trastorno genético provocado por mutaciones en el gen de la distrofina, que conduce a la degeneración de miofibras y a la pérdida de masa muscular. Afecta principalmente a los niños (1 de cada 5.000 nacimientos de varones), los síntomas se presentan generalmente entre los 3 y 5 años de edad y los pacientes pierden la deambulación entre los 9 y 12 años. En la actualidad, la única terapia disponible son los glucocorticoides, que pueden aumentar la fuerza muscular de los pacientes.
Deflazacort, es un glucocorticoide que pertenece a la clase de los esteroides de oxazolina, y que previamente se ha demostrado que posee efectos anti-inflamatorios e inmunosupresores. Además, su eficacia es equivalente a la prednisona (un fármaco corticosteroide sintético que es particularmente eficaz como fármaco inmunosupresor) y causa menos aumento de peso.
Los investigadores de Marathon Pharmaceuticals, diseñaron un ensayo clínico para evaluar los efectos de deflazacort y prednisona en la fuerza muscular en los niños con DMD que habían perdido la capacidad de caminar. El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo evaluó 196 pacientes, que fueron asignados aleatoriamente para recibir deflazacort 0,9 mg / kg / día, deflazacort 1,2 mg / kg / día, prednisona 0,75 mg / kg / día, o placebo. En una primera fase del estudio, los investigadores evaluaron los efectos del tratamiento deflazacort y prednisona versus placebo después de 12 semanas, en una segunda fase, se compararon las dos dosis de deflazacort a la prednisona de 12 a 52 semanas.
Los resultados mostraron que tanto deflazacort como la prednisona, mejoraron la fuerza muscular después de 12 semanas de tratamiento en niños con DMD. Por otra parte, durante las 52 semanas de tratamiento, ambas dosis de deflazacort mejoraron y ayudaron a mantener la fuerza muscular de manera más eficaz que la prednisona. El aumento de peso fue también significativamente mayor con prednisona, en comparación con las dos dosis de deflazacort durante las 52 semanas.
Estos resultados revelan que la terapia con corticosteroides después de la pérdida de la ambulación, puede tener beneficios de la función motora. Al comparar los dos, prednisona y deflazacort, este último tiene ventajas de seguridad y eficacia. Actualmente se está diseñando un futuro ensayo mayor, para seguir evaluando los efectos de deflazacort en niños con DMD que han perdido la deambulación.
Los investigadores de Marathon diseñaron y realizaron el estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de Fase 3, para comparar el deflazacort con la prednisona y placebo. Niños de edades entre 5 y 15, fueron elegidos al azar para recibir deflazacort 0,9 mg / kg / día, deflazacort 1,2 mg / kg / día, prednisona 0,75 mg / kg / día, o placebo. En el primer segmento del ensayo, se comparó deflazacort y prednisona con placebo durante 12 semanas, mientras que en el segundo segmento – semanas 12 a 52 – se compararon las dos dosis de deflazacort con la prednisona. El principal criterio de valoración del ensayo fue la diferencia de cambio, desde el inicio hasta la semana 12, en la fuerza muscular promedio modificada según la evaluación de Medical Research Council Scale. Variables secundarias de eficacia incluyeron la condición física general, los resultados de las pruebas funcionales cronometradas y en concreto, el cambio desde la semana 12 a la 52 en la fuerza muscular media y el cambio desde el inicio hasta la semana 52 de la fuerza muscular promedio. También se evaluaron los eventos adversos y los signos vitales.
Los resultados indicaron que la variable principal se consiguió, con ambas dosis de deflazacort y prednisona, demostrado ser superior al placebo a las 12 semanas, en la mejora de la fuerza muscular. Los dos fármacos también fueron superiores al placebo en la semana 12, en las pruebas funcionales cronometradas, con niños de ambos grupos deflazacort y del grupo de prednisona, mostrando una “mejora significativa” con respecto a los del grupo placebo. Se vieron continuos beneficios durante las 52 semanas de tratamiento.
Los grupos de dosificación de deflazacort, fueron significativamente mejores que el grupo de prednisona, en una prueba cronometrada de subir cuatro escalones, medida desde el inicio hasta la semana 52, pero sólo el grupo de dosis más alta, mostró una tendencia significativa en comparación con la prednisona en una prueba de correr / caminar 30 pies . También se reportó que ambos grupos deflazacort, tuvieron menor incidencia de tipo cushingoide y de los eventos adversos psiquiátricos en comparación con prednisona. Además, en línea con la literatura publicada, los pacientes tratados con deflazacort, ganaron significativamente menos peso que los niños tratados con prednisona y tuvieron menor número de interrupciones del tratamiento, debido al aumento de peso que los tratados con prednisona.
La presentación, “Efecto de deflazacort y prednisona versus placebo, sobre la función pulmonar en niños con distrofia muscular de Duchenne que han perdido la deambulación,” sumó al perfil favorable del fármaco y destacó la importancia de continuar el tratamiento después de la pérdida de la ambulación.
El ensayo aleatorizado, doble ciego en Fase 3 de Marathon, exploró los efectos de dos dosis diarias de deflazacort (0,9 mg / kg y 1,2 mg / kg), en comparación con la prednisona en un total de 196 pacientes con DMD. La fase inicial del ensayo también incluyó un grupo de placebo, destinada al análisis de la variable principal del estudio: el cambio en la fuerza muscular.
Entre los participantes del ensayo, había 45 chicos que ya habían perdido la capacidad de caminar al inicio del estudio. Los investigadores analizaron la función pulmonar en este grupo y se valoró la capacidad vital forzada y la ventilación voluntaria máxima en varios puntos, incluyendo 12 y 52 semanas después del inicio del tratamiento.
A las 12 semanas, los dos grupos de pacientes tratados con deflazacort, mostraron una mejora numérica en la capacidad vital forzada en comparación con los pacientes tratados con prednisona (que, como los que recibieron placebo, mostraron empeoramiento en esta etapa), aunque esta diferencia se redujo con el tiempo. En la semana 52, los investigadores ya no pudieron detectar una diferencia estadísticamente significativa en la capacidad vital forzada entre el grupo deflazacort de alta dosis y el grupo de prednisona, mientras que los del deflazacort en dosis bajas continuaron mostrando mejora numérica – aunque no significativa – con respecto a la prednisona.
La ventilación voluntaria máxima, también fue mejor en los dos grupos deflazacort tratados después de 12 semanas, pero como con la capacidad vital forzada, el grupo de prednisona alcanzó un poco más de tiempo. En la semana 52, la mejora en la ventilación voluntaria máxima, se mantuvo numéricamente mayor en los niños tratados con deflazacort, que en los que recibieron prednisona, con el grupo de dosis más alta la tendencia era significativa, según los investigadores.
A pesar de que deflazacort no indujo a un cambio estadísticamente significativo en las pruebas de función pulmonar, un gran porcentaje de los niños de los grupos deflazacort, mejoró la capacidad vital forzada y las mediciones de la ventilación voluntaria máxima. De nuevo, la diferencia fue mayor en la semana 12, con más de un 90 por ciento en el grupo de dosis alta de deflazacort, mejoró su capacidad vital forzada, en comparación con aproximadamente el 45 por ciento del grupo de prednisona. Después de 52 semanas, la diferencia entre estos grupos se redujo a aproximadamente 15 puntos porcentuales, aunque los niños en deflazacort de dosis baja continuaron mostrando mejoría.
Sin embargo, cuando se midió la máxima ventilación voluntaria, los investigadores observaron que la diferencia entre los grupos tratados con deflazacort y el grupo de prednisona persistió y de hecho, fue aún mayor en la semana 52, con un porcentaje mucho mayor de mejoría en todos los niños tratados con deflazacort.
Los datos son una contribución fundamental a la evidencia que muestra que una vez que los pacientes con DMD han perdido su capacidad de caminar, el tratamiento es crucial para el mantenimiento de la función pulmonar.
“Los resultados de este estudio son importantes ya que muestran, de un modo controlado, aleatorizado, ciego, que el uso continuo de corticosteroides, después de la pérdida de la ambulación, puede tener beneficios en la función pulmonar y deflazacort puede tener ventajas de seguridad y eficacia en comparación con la prednisona. Se están planeando futuros estudios controlados, para evaluar mejor los efectos de deflazacort sobre la función pulmonar en niños con DMD que han perdido la deambulación”, indicaron los autores en su estudio.
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